Reseptor Histamin, Asetil Kolin dan β2-adrenergik

Yance Anas, M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang

A.    Histamin, Reseptor dan Antagonisnya

1.      Histamin

Histamin (Gambar 1), merupakan mediator utama yang memicu berbagai gejala pada reaksi alergi akut dan merupakan mediator pertama kali yang teramati pada respon hipersensitivitas.Saat ditemukan oleh Dale dan Laidlaw tahun 1910, histamin diketahui merupakan sebuah senyawa vasodilator yang poten. Tahun 1953, Riley dan West menemukan histamin dalam sel mast jaringan.Satu sel mast manusia menyimpan 2-5 pg histamin. Histamin juga disintesis pada sel lainnya, seperti pada sel histaminosit mukosa gastrik tikus (Repka-Ramirez dan Baranjuk, 2002). Histamin yang tersimpan dalam sel mast dan basofil leukosit akan dilepaskan sebagai respon terhadap adanya senyawa alergen. Beberapa jaringan lain yang dikenal sebagai tempat penyimpanan histamin adalah jaringan epidermis, mukosa intestinal dan susunan syaraf pusat (Halbach dan Dermietzel, 2006).

                                       Gambar 1.  Struktur kimia histamin

Histamin akan berikatan dengan reseptor histamin (reseptor H₁, H₂ H₃ dan H₄) pada berbagai sel dan selanjutnya mengakibatkan berbagai respon seluler yang berbeda.  Pelepasan histamin dari sel mast memainkan peranan penting dalam beberapa patofisiologi penyakit yang berhubungan dengan alergi, seperti asma, rinitis alergi, mata merah (conjunctivitis), syok anafilaksis, dan urtikaria.Histamin terlibat pada fase awal dan selama respon alergi berlangsung (Pietrzkowicz dan Grzelewska-Rzymowska, 1999).Konsentrasi histamin dalam plasma meningkat sebagai respon awal dan selama paparan alergen serta selama serangan asma akut berlangsung (Simons, 1999).  Histamin dan mediator lainnya dengan cepat akan mengakibatkan rasa gatal pada hidung, memicu bersin, sumbatan saluran hidung dan pembengkakan sel mukosa (Raphael, et.al., 1989). 

1.      Reseptor Histamin

Perkembangan yang pesat di bidang biologi molekuler mengkibatkan ditemukannya berbagai tipe reseptor histamin, diantaranya adalah reseptor H₁, H₂, H₃ dan H₄ (Dijkstra, et.al., 2008).  Aktivasi reseptor H₁, H₂ dan H₃ oleh histamin juga telah dilaporkan dapat menginduksi penyumbatan saluran pernafasan di hidung pada subjek manusia sehat (Taylor-Clark, et.al., 2005).  Reseptor H₁ ditemukan pertama kali tahun 1966, terdiri dari 487 asam amino dan merupakan reseptor terikat pada protein-G.Sisi aktif reseptor H₁ terdiri dari dua asam amino yang menggambarkan dua sisi ikatan yang terpisah, dimana satu sisi ikatan bertanggung jawab terhadap pembelitan bagian α–helix transmembran.  Hal ini membentuk asumsi bahwa keadaan ini akan mengakibatkan perubahan konformasi pada protein-G yang akan mengaktifkan protein-G dan aktivasi seluler (De Backer, et.al., 1993). 

Pada pasien rinitis alergi ditemukan terjadinya up-regulation mRNA reseptor H₁(Iriyoshi, et.al., 1996), dimana keadaan ini akan mengakibatkan ekspresi berlebihan reseptor H₁ pada permukaan membran sel endotelial saluran pernafasan.  Aktivasi reseptor H₁ oleh histamin pada saluran pernafasan atas akan mengakibatkan terjadinya peningkatan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi lendir pada hidung penderita rinitis alergi (Okayama, et.al., 1992).

2.      Antihistamin (Antagonis Reseptor H₁)

Antihistamin H₁ (H₁-antagonist) seperti cetirizin, feksofenadin dan loratadin telah digunakan secara luas di seuruh dunia dalam pengobatan gangguan alergi, terutama untuk mengobati rhino-conjunctivitis dan urtikaria.Beberapa antihistamin H₁ generasi kedua non-sedasi seperti ebastin, mizolastin, desloratadin dan levocetirizin juga telah mulai digunakan dalam beberapa tahun terakhir.Antihistamin H₁ seperti azelastin, levocabastin, ketotifen, emedastin dan olopatadin telah diformulasikan dalam bentuk sediaan topikal untuk dipakai secara intranasal dan okular (Simmons, 2002).

Mekanisme utama antihistamin dalam terapi penyakit alergi adalah dengan mekanisme antagonis kompetitif terhadap reseptor histamin, terutama terhadap reseptor H₁ yang terdapat pada bagian akhir sel syaraf, otot polos dan sel glandular (Baroody dan Naclerio, 2000).Antihistamin dapat menurunkan infiltrasi sel inflamasi pada penyakit alergi, pelepasan mediator dari sel mast dan basofil, serta ekspresi molekul adhesi dari sel epitelial.Penelitian in vitro juga menunjukkan bahwa antihistamin dapat menurunkan migrasi dan aktivasi eosinofil serta pelepasan mediator proinflamasi dari sel mast / eosinofil yang diinduksi oleh berbagai rangsangan, baik yang bersifat immunologi maupun non-immunologi (Devalia dan Davies, 1999).Ada bukti bahwa antihistamin dapat mengubah inflamasi saluran pernafasan dengan cara mempengaruhi aktivitas sel epitelial saluran pernafasan.  Beberapa penelitian menunjukkan bahwa terjadi penurunan ekspresi molekul adhesi yang dilepaskan oleh sel epitel oleh antihistamin generasi kedua (Graziano, et.al., 2000). 

Silahkan DOWNLOAD Artikel lengkapnya (PDF 260 Kb)_




Pelepasan mediator dari sel mast, kontraksi sel otot polos, penghantaran rangsangan pada sel syaraf sangat tergantung dari ketersediaan dan perubahan Ca²⁺di dalam sel (Ahmed, et.al., 1988).  Antagonis reseptor H₁, mepyramin dilaporkan mampu menahan peningkatan konsentrasi Ca²⁺ intraseluler akibat pemberian histamin pada kultur sel otot polos (Dickenson dan Hill, 1991), sehingga dengan berkurangnya kadar Ca²⁺akan dapat mencegah terjadinya kontraksi sel otot polos saluran pernafasan pada penderita asma, terutama pada pasien asma alergi.

B.  Asetilkolin, Reseptor dan Antagonisnya

1.      Asetilkolin

Asetilkolin (gambar 2) adalah neurotransmitter yang dilepaskan oleh ujung akhir syaraf parasimpatis dan merupakan salah satu senyawa endogen yang mengatur fungsi homeostatsis saluran pernafasan (Kummer, et.al., 2008).  Semua aktivitas rangsangan syaraf parasimpatis berawal dari aktivasi reseptor muskarinik yang terletak pada otot polos saluran pernafasan, kelenjar submukosa, pembuluh darah dan sel syaraf (Mak dan Barnes, 1990). Asetilkolin juga banyak dilepaskan oleh sel non-neuron, seperti sel epitel bronkus dan sel inflamasi (Wessler dan Kirkpatrick, 2001).  Asetilkolin bertanggungjawab terhadap kontraksi otot polos, bronkokonstriksi dan sekresi mukus.Berbagai gejala asma dan COPD sangat terkait dengan peningkatan aktivitas syaraf parasimpatis (Sonar dan Renz, 2009).

Gambar 2.  Struktur kimia asetilkolin

.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

artikel lengkapnya silahkan di DOWNLOAD saja ya ...........................

DAFTAR PUSTAKA

Ahmed, T., D'Brot, J. and Abraham, W., 1998, The Role of Calcium Antagonists in Bronchial Reactivity, J. Allergy Clin. Immunol, 81(1) : 133-144

Anderson, G.P., 2006, Current Issues with Beta2-adrenoceptor Agonists: Pharmacology and Molecular and Cellular Mechanisms, Clin Rev Allergy Immunol, 31(3) : 119-130

Barnes, P.J., 1989^b, Muscarinic Receptor Subtypes: Implications for Lung Disease, Thorax, 44(3) : 161-167

Barnes, P.J., 1990, Muscarinic Receptors in Airways: Recent Developments, J. Appl. Physiol, 68(5) : 1777-1785

Baroody, F.M. and Naclerio, R.M., 2000, Antiallergic Effects of H₁-receptor Antagonists, Allergy, 55(64) : 17-27.

Currie, G.P., Lee, D.K.C. and Srivastava, P., 2005, Long-acting Bronchodilator or Leukotriene Modifier as Add-on Therapy to Inhaled Corticosteroids in Persistent Asthma?, Chest, 128(4) : 2954-2962

Delmotte, P., Ressmeyer, A., Bai, Y. and Sanderson, M.J., 2010, Mechanisms of Airway Smooth Muscle Relaxation Induced by Beta2-adrenergic Agonists, Front. Biosci, 15 : 750-764

De Backer, M.D., Gommeren, W., Moereels, H., Nobels, G., Van Gompel, P., Leysen, J.E. and Luyten, W.H., 1993, Genomic Cloning, Heterologous Expression and Pharmacological Characterization of a Human Histamine H₁ Receptor, Biochem. Biophys. Res. Commun, 197(3) : 1601-1608

Devalia, J.L. and Davies, R.J., 1999, Effect of Antihistamines on Epithelial Cells, Clin. Exp. Allergy, 29(3) : 64-68

Dickenson, J.M. and Hill, S.J., 1991, Histamine-stimulated Increases in Intracellular Calcium in the Smooth Muscle Cell Line, DDT1MF-2, Biochem. Pharmacol, 42(8) : 1545-1550

Djikstra, D., Stark, H., Chazot, P.L., Shenton, F.C., Leurs, R., Werfel, T. and Gutzmer, R., 2008, Human Inflammatory Dendritic Epidermal Cells Express a Functional Histamine H₄ Receptor, J. Invest. Dermatol, 128(7) : 1696-1703

Ehlert, F.J., 2003, Contractile Role of M2 and M3 Muscarinic Receptors in Gastrointestinal, Airway and Urinary Bladder Smooth Muscle, Life Sci., 74(2-3) : 355-366

Graziano, F.M., Cook, E.B. and Stahl, J.L., 2000, Antihistamines and Epithelial Cells, Allergy Asthma Proc, 21(3) : 129-133

Halbach and Dermietzel, 2006, Neurotransmitter and Neuromodulator, Handbook of Receptors and biological Effects, 2^ndCompletely Revised and Enlarged Edition, Wiley-VCH, Jerman.

Iriyoshi, N., Takeuchi, K., Yuta, A., Ukai, K. and Sakakura, Y., 1996, Increased Expression of Histamine H₁ Receptor mRNA in Allergic Rhinitis, Clin. Exp. Allergy, 26(4) : 379-385

Janssen, L.J. and Killian, K., 2006, Airway Smooth Muscle as a Target of Asthma Therapy: History and New Directions, Respir. Res., 7 : 123

Johnson, M., 1990, The Pharmacology of Salmeterol, Lung, 168 : 115-119

Johnson, M., 1998, The Beta-adrenoceptor, Am. J. Respir. Crit. Care Med, 158(5 Pt 3) : 146-153

Kummer, W.,Lips, K.S. and Pfeil,U., 2008, The Epithelial Cholinergic System of the Airways, Histochem Cell Biol, 130 : 219–234

Mak, J.C. and Barnes, P.J., 1990, Autoradiographic Visualization of Muscarinic Receptor Subtypes in Human and Guinea-pig Lung, Am. Rev. Respir. Dis, 141(6) : 1559-1568

Okayama, M., Baraniuk, J.N., Hausfeld, J.N., Merida, M. and Kaliner, M.A., 1992, Characterization and Autoradiographic Localization of Histamine H₁ Receptors in Human Nasal Turbinates, J. Allergy Clin. Immunol, 89(6) : 1144-1150

Pietrzkowicz, M. and Grzelewska-Rzymowska, I., 1999, Histamine as a Mediator of Allergic Inflammation, Pol. Merkur. Lekarski, 6(35) : 232-235

Raphael, G.D., Meredith, S.D., Baraniuk, J.N., Druce, H.M., Banks, S.M. and Kaliner, M.A., 1989, The Pathophysiology of Rhinitis. II. Assessment of the Sources of Protein in Histamine-induced Nasal Secretions, Am. Rev. Respir. Dis, 139(3) : 791-800

Repka-Ramirez, M.S.  and Baraniuk, J.N., 2002, Histamine in Health and Disease, inSimmons, F.E.R, Histamine and H₁-antihistamines in Allergic Desease, Second Edition Revised and Expanded, Mercel Dekker Inc. New York

Roffel, A.F., Davids, J.H., Elzinga, C.R., Wolf, D., Zaagsma, J. and Kilbinger, H., 1997, Characterization of the Muscarinic Receptor Subtype(s) Mediating Contraction of the Guinea-pig Lung Strip and Inhibition of Acetylcholine Release in the Guinea-pig Trachea with the Selective Muscarinic Receptor Antagonist Tripitramine, Br. J. Pharmacol, 122(1) : 133-141

Simons, F.E., 1999, Is Antihistamine (H₁-receptor Antagonist) Therapy Useful in Clinical Asthma?, Clin. Exp. Allergy, 29(3) : 98-104

Sonar, S. and Renz, H., 2009, Biology of Neurotrophins, Neuropeptides, and Muscarinic Receptors in Asthma, in Allergy Frontiers : Clasiffication and Pathomechanism, Vol. 2, pp. 469-491, Springer, Tokyo., 2009.

Smith, L.J., 2010, Anticholinergics for Patients with Asthma?, N Engl J Med363(18) : 1764-1765  

Tanaka, Y., Yamashita, Y., Michikawa, H., Horinouchi, T. and Koike, K., 2007, Pharmacological Characterization of the Beta-adrenoceptor that Mediates the Relaxant Response to Noradrenaline in Guinea-pig Tracheal Smooth Muscle, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 375(1) : 51-64

Taylor-Clark, T., Sodha, R., Warner, B. and Foreman, J., 2005, Histamine Receptors that Influence Blockage of the Normal Human Nasal Airway, Br. J. Pharmacol, 144(6) : 867-874

Wessler, I.K. and Kirkpatrick, C.J., 2001, The Non-neuronal Cholinergic System: an Emerging Drug Target in the Airways, Pulm Pharmacol Ther, 14(6) : 423-434